ЛІТОРВА

Atorvastatin Дексель Фарма Технолоджиз Лтд., Ізраїль 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить кальцію аторвастатину гемігідрату 10,44 мг, що еквівалентно аторвастатину 10 мг Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 10 мг № 28 (14х2), № 30 (10х3), № 50 (10х5), № 100 (10х10) в блістерах ЛІТОРВА - Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 10 мг № 28 (14х2), № 30 (10х3), № 50 (10х5), № 100 (10х10) в блістерах C10AA05
Міжнародна непатентована назва
Atorvastatin
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 10 мг № 28 (14х2), № 30 (10х3), № 50 (10х5), № 100 (10х10) в блістерах
Діючі речовини
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить кальцію аторвастатину гемігідрату 10,44 мг, що еквівалентно аторвастатину 10 мг
Ми створюємо принципово новий додаток для мобільних пристроїв Android, iOS.
Будь в курсі. Підписуйся!

Показання

Термін придатності
2 роки
Номер реєстраційного посвідчення
UA/13489/01/01
Термін дії посвідчення
з 26.02.2014 по 26.02.2019
АТХ Код

Інструкція для застосування ЛІТОРВА

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ЛІТОРВА

(LITORVA)

 

Склад:

діюча речовина: atorvastatin;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить кальцію аторвастатину гемігідрату       10,44 мг, 20,89 мг або 41,77 мг, що еквівалентно аторвастатину 10 мг, 20 мг або 40 мг;

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, лактози моногідрат, кросповідон, гідроксипропілцелюлоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, суміш для нанесення оболонки біла (лактози моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (E 171), макрогол), віск карнаубський.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Препарати, що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТС C10A A05.

 

Клінічні характеристики.

 

Показання.

Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів із підвищеним рівнем загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності, аполіпопротеїну Б, тригліцеридів, з метою забезпечення холестерин-ліпопротеїнів високої щільності у хворих з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготна родинна та не спадкова гіперхолестеринемія), комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (Фредриксонівський тип ІІа та ІІb), підвищеним рівнем тригліцеридів у сироватці крові (Фредриксонівський тип IV) та хворих із дисбеталіпопротеїнемією (Фредриксонівський тип ІІІ) у випадках, коли дієта не забезпечує належного ефекту.

Для зниження рівня загального холестерину та Х-ЛНЩ у хворих з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією, коли дієта й інші немедикаментозні засоби не забезпечують належного ефекту.

Пацієнтам без клінічних проявів серцево-судинних захворювань, з наявністю або відсутністю дисліпідемії, але які мають кілька факторів ризику серцево-судинних захворювань, таких як тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низький рівень Х-ЛВЩ або наявність у сімейному анамнезі інформації про захворювання на серцево-судинні хвороби в молодому віці з метою:

-         зниження ризику фатальних проявів ішемічної хвороби серця і нефатального інфаркту міокарда;

-         зниження ризику виникнення інсульту;

-         зниження ризику виникнення стенокардії і необхідності виконання процедур реваскуляризації міокарда;

У пацієнтів з клінічними симптомами коронарних захворювань аторвастатин показаний для:

-         зниження ризику розвитку нефатального інфаркту міокарда;

-         зниження ризику розвитку фатального та нефатального інсульту;

-         зниження ризику при проведенні процедур реваскуляризації;

-         зниження ризику госпіталізації з приводу застійної серцевої недостатності;

-         зниження ризику виникнення стенокардії.

 

Діти (10-17 років)

Препарат Літорва призначається як доповнення до дієти для зниження рівня загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності та аполіпопротеїну Б у хлопчиків і дівчаток у постменархіальний період, віком від 10 до 17 років із гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, навіть за умови дотримання адекватної дієти, якщо:

а) рівень Х-ЛНЩ залишається ≥ 190 мг/дл або

б) рівень Х-ЛНЩ залишається ≥ 160 мг/дл та:

• у сімейному анамнезі має місце виникнення серцево-судинних захворювань у молодому віці;

• у хворих дітей має місце два чи більше інших факторів ризику виникнення серцево-судинних захворювань.

 

Протипоказання.

Препарат протипоказаний пацієнтам:

-                   з підвищеною чутливістю до діючої речовини або до будь-якого компонента цього лікарського засобу;

-                   із захворюванням печінки в активній формі або з нез’ясованою стійкою підвищеною активністю трансаміназ у сироватці крові, що втричі перевищує верхню межу норми;

-           під час вагітності, в період годування груддю та жінкам репродуктивного віку, які не користуються відповідними засобами контрацепції.

 

Спосіб застосування та дози.

Перед початком терапії препаратом Літорва слід здійснити пробу контролювати рівень гіперхолестеринемії за допомогою відповідної дієти, призначити фізичні вправи і заходи, спрямовані на зменшення ваги у пацієнтів з ожирінням і провести лікування інших супутніх захворювань. Під час лікування препаратом Літорва пацієнтам слід дотримуватися стандартної холестерин-знижуючої дієти. Препарат призначають у дозі 10-80 мг один раз на добу щоденно, в будь-який період дня, незалежно від прийому їжі. Стартова і підтримуюча дози повинні підбиратися індивідуально, відповідно до вихідного значення рівня Х-ЛНЩ, мети лікування та/або від чутливості пацієнта до препарату. Через 2-4 тижня після початку лікування та/або після титрування дози препарату Літорва необхідно перевірити рівень ліпопротеїдів і, залежно від результатів аналізу, відповідно відкоригувати дозування препарату.

Первинна гіперхолестеринемія та комбінована (змішана) гіперліпідемія. У більшості пацієнтів ефективною є доза 10 мг на добу. Терапевтичний ефект досягається протягом 2 тижнів, максимальний терапевтичний ефект – протягом 4 тижнів. Ефект підтримується протягом тривалого лікування.

Гомозиготна родинна гіперхолестеринемія. У більшості пацієнтів з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією результат досягається внаслідок застосування 80 мг препарату Літорва 1 раз на добу, що забезпечує зниження рівня Х-ЛНЩ більше, як на 15% (18-45%).

Гетерозиготна родинна гіперхолестеринемія в педіатричній практиці (10-17-річні пацієнти). Рекомендовано призначати препарат Літорва у початковій дозі по 10 мг один раз на добу. Максимальна рекомендована доза становить 20 мг один раз на добу (дози, що перевищують 20 мг, не вивчались у пацієнтів цієї вікової групи). Доза визначається індивідуально, залежно від мети лікування. Через кожні 4 тижні чи більше необхідно коригувати дозу препарату.

Застосування для лікування пацієнтів із печінковою недостатністю.

Див. розділ «Протипоказання» та «Особливості застосування».

Застосування для лікування пацієнтів із нирковою недостатністю. Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину чи зниження рівня Х-ЛНЩ у плазмі крові. Отже, немає потреби в корекції дози.

Застосування для лікування літніх пацієнтів. Різниці в безпеці, ефективності чи досягненні мети в лікуванні гіперхолестеринемії у літніх пацієнтів та пацієнтів інших вікових груп немає.

Застосування у комбінації з іншими лікарськими засобами.

Якщо є необхідність одночасного застосування аторвастатину та циклоспорину, доза аторвастатину не повинна перевищувати 10 мг (див. розділ «Особливості застосування» - Дія на скелетні м’язи та розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами» - Інгібітори перенесення).

 

Побічні реакції.

На підставі даних, отриманих в ході клінічних досліджень, і значного постмаркетингового досвіду далі представлено профіль небажаних явищ для аторвастатину.

Розрахункова частота небажаних явищ класифікується відповідно до наступних загальноприйнятих критеріїв оцінки частоти: часто (від ³1/100 до < 1/10); нечасто (від ³1/1000 до < 1/100); рідко (від ³1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (від £1/10000).

Інфекції та інвазії

Часто: назофарингіт.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи

Рідко: тромбоцитопенія.

Розлади з боку імунної системи

Часто: алергічні реакції.

Дуже рідко: анафілаксія.

Розлади обміну речовин та харчування

Часто: гіперглікемія.

Нечасто: гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія.

Психічні розлади

Нечасто: нічні кошмари, безсоння.

Розлади з боку нервової системи

Часто: головний біль.

Нечасто: запаморочення, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, амнезія.

Рідко: периферична нейропатія.

Розлади з боку органів зору

Нечасто: нечіткість зору.

Рідко: порушення зору.

Розлади з боку органів слуху та рівноваги

Нечасто: дзвін у вухах.

Дуже рідко: втрата слуху.

Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Часто: фаринголарингеальний біль, носова кровотеча.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

Часто: запор, метеоризм, диспепсія, нудота, діарея.

Нечасто: блювання, біль у верхніх і нижніх відділах живота, відрижка, панкреатит.

Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів

Нечасто: гепатит.

Рідко: холестаз.

Дуже рідко: печінкова недостатність.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини

Нечасто: кропивянка, висип на шкірі, свербіж, алопеція.

Рідко: ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит, включаючи мультиформну еритему, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Розлади з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Часто: міалгія, артралгія, біль у кінцівках, м'язові спазми, набряклість суглобів, біль у спині.

Нечасто: біль у шиї, м'язова втома.

Рідко: міопатія, міозит, рабдоміоліз, тендинопатія, іноді ускладнена розривом.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз

Дуже рідко: гінекомастія.

Загальні порушення та реакції у місці введення препарату

Нечасто: нездужання, астенія, біль в ділянці грудної клітки, периферичний набряк, втомлюваність, лихоманка.

Відхилення від норми, виявлені в результаті лабораторних досліджень

Часто: відхилення показників функції печінки від норми, підвищений рівень креатинкінази в крові.

Нечасто: позитивний результат на наявність лейкоцитів у сечі.

 

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, повідомлялося про підвищену активність трансаміназ в сироватці крові у пацієнтів, які приймають аторвастатин. Ці реакції, як правило, були легкими, оборотними і не вимагали переривання лікування. Клінічно значуще (в >3 рази вище від верхньої межі норми) підвищення активності трансаміназ в сироватці крові виникло у 0,8% пацієнтів, які отримували аторвастатин. Це підвищення було дозозалежним та оборотним у всіх пацієнтів.

Підвищення рівнів креатинкінази (КК) в сироватці крові більш ніж у 3 рази від верхньої межі норми виникло у 2,5% пацієнтів, які отримували аторвастатин, що також спостерігалося при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази в клінічних дослідженнях. Підвищення рівнів креатинкінази більш ніж у 10 разів від верхньої межі норми виникло у 0,4% пацієнтів, які отримували лікування аторвастатином.

При застосуванні деяких статинів повідомлялося про виникнення таких небажаних явищ:

·                    сексуальна дисфункція;

·                    депресія;

·                    виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легенів, особливо при тривалому застосуванні препарату.

Розлади з боку нервової системи

Часто: головний біль.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

Часто: біль в абдомінальній ділянці.

Відхилення від норми, виявлені в результаті лабораторних досліджень

Часто: підвищений рівень аланінамінотрансферази, підвищений рівень креатинфосфокінази в крові.

На підставі доступних даних передбачається, що частота, тип і ступінь тяжкості небажаних реакцій у дітей будуть такими самими, як і в дорослих. На цей час є тільки обмежені дані щодо безпеки тривалого застосування препарату пацієнтам дитячого віку.

 

Передозування.

Специфічного лікування при передозуванні аторвастатином не існує. У випадку передозування пацієнта необхідно лікувати симптоматично і при необхідності проводити підтримувальні заходи. Необхідно перевірити показники функції печінки та контролювати рівні КК в сироватці крові. Через екстенсивне зв'язування аторвастатину з білками плазми крові не очікується, що гемодіаліз значно збільшить кліренс аторвастатину.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Жінки репродуктивного віку під час курсу лікування повинні користуватися відповідними засобами контрацепції.

Вагітність

Аторвастатин протипоказаний для застосування під час вагітності. Безпека застосування препарату вагітним жінкам на цей час не встановлена. Контрольовані клінічні дослідження застосування аторвастатину за участю вагітних жінок не проводилися. Є повідомлення про рідкісні випадки вроджених аномалій після внутрішньоутробної експозиції інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Досліди на тваринах продемонстрували токсичну дію препарату на репродуктивну систему.

Прийом аторвастатину вагітною жінкою може знизити рівні мевалонату у плода, що є попередником біосинтезу холестерину. Атеросклероз - це хронічний процес, і зазвичай припинення застосування гіполіпідемічних лікарських засобів під час вагітності повинно незначно впливати на довгостроковий ризик, пов'язаний з розвитком первинної гіперхолестеринемії.

З цих причин аторвастатин не слід застосовувати вагітним жінкам або жінкам, які планують завагітніти. Лікування аторвастатином необхідно призупинити на період вагітності або до встановлення факту, що жінка не вагітна.

Лактація

Невідомо, чи екскретується аторвастатин або його метаболіти в грудне молоко. Через можливий розвиток серйозних небажаних реакцій жінки, які приймають аторвастатин, не повинні годувати дітей груддю. Аторвастатин протипоказаний до застосування під час лактації.

Фертильність

В дослідах на тваринах аторвастатин не впливав на фертильність самців або самок тварин.

 

Діти.

Аторвастатин не показаний для лікування пацієнтів віком до 10 років.

 

Особливості застосування.

Вплив на печінку

Перед початком лікування та періодично протягом усього курсу лікування необхідно проводити функціональні печінкові проби. Функціональні печінкові проби необхідно проводити пацієнтам, у яких спостерігаються будь-які ознаки або симптоми, які можуть вказувати на ураження печінки. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення рівнів трансаміназ, мають перебувати під наглядом до повної нормалізації показників. Якщо підвищення рівнів трансаміназ, яке більш ніж в 3 рази перевищує верхню межу норми (ВМН), зберігається, рекомендується зменшити дозу або відмінити прийом препарату.

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам, які вживають алкоголь та/або мають захворювання печінки в анамнезі.

Профілактика інсульту шляхом агресивного зниження рівня холестерину (SPARCL)

В аналізі post-hoc підтипів інсульту у пацієнтів без ішемічної хвороби серця (ІХС) з недавно перенесеним інсультом або транзиторною ішемічною атакою (ТІА) спостерігалася більш висока частота виникнення геморагічного інсульту у пацієнтів, які почали лікування аторвастатином в дозі 80 мг порівняно з плацебо. Підвищений ризик, зокрема, відзначався у пацієнтів з перенесеним раніше геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом. Для таких пацієнтів відношення ризиків і користі застосування аторвастатину в дозі 80 мг є неясним, тому ризик виникнення геморагічного інсульту необхідно добре зважити до початку лікування аторвастатином.

Вплив на скелетні м'язи

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, аторвастатин в рідкісних випадках може впливати на скелетні м'язи і спричиняти появу міалгії, міозиту та міопатії, які можуть прогресувати до виникнення рабдоміолізу – стану, що потенційно загрожує життю і характеризується значним збільшенням рівнів креатинкінази (КК) (> 10 разів порівняно з верхньою межею норми), міоглобінемією та міоглобінурією, що може призвести до ниркової недостатності.

Перед початком лікування

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам, які мають фактори ризику, що сприяють виникненню рабдоміолізу. Вимірювати рівень КК перед початком лікування статинами необхідно у таких випадках:

-                   при порушенні функції нирок;

-                   при гіпотиреозі;

-                   при наявності м’язових захворювань в індивідуальному або сімейному анамнезі;

-                   якщо раніше при лікуванні статинами або фібратами спостерігалася м’язова токсичність;

-                   якщо пацієнт раніше переніс захворювання печінки та/або якщо він вживає значну кількість алкоголю;

-                   у пацієнтів літнього віку (понад 70 років) необхідність проведення цього вимірювання слід розглядати з урахуванням наявності інших факторів, що сприяють розвитку рабдоміолізу;

-                   випадки, коли рівні КК в плазмі крові можуть підвищитися, наприклад при взаємодії лікарських засобів та в особливих популяціях пацієнтів, включаючи генетичні субпопуляції.

У таких ситуаціях необхідно добре зважити співвідношення ризику і можливої користі лікування; рекомендується проводити ретельний клінічний моніторинг.

При значному підвищенні вихідних рівнів КК (> 5 разів порівняно з верхньою межею норми) лікування цим препаратом починати не можна.

Вимірювання рівнів креатинкінази

Вимірювання рівнів креатинкінази (КК) не слід проводити після інтенсивних фізичних навантажень або у разі наявності будь-яких інших факторів, що можуть підвищувати рівень КК, оскільки це може ускладнювати інтерпретацію результатів. При значному підвищенні вихідних рівнів КК (> 5 разів порівняно з верхньою межею норми) їх слід знову перевірити через 5-7 днів, щоб підтвердити отримані результати.

Під час лікування

-                   Пацієнтам слід негайно повідомляти лікаря про всі випадки виникнення болю у м’язах, судом або слабості, якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури тіла.

-                   Якщо ці симптоми виникають у пацієнтів під час лікування аторвастатином, необхідно визначити рівень КК. У випадку значного підвищення цього показника (> 5 разів порівняно з верхньою межею норми) лікування слід припинити.

-                   У випадку, якщо м’язові симптоми є дуже тяжкими і викликають щоденний дискомфорт у пацієнта, навіть якщо рівні КК у £ 5 разів перевищують верхню межу норми, необхідно розглянути питання про припинення лікування препаратом.

-                   Якщо симптоми повністю зникають і рівні КК повертаються до норми, можна поновити лікування аторвастатином або ввести в схему лікування інший препарат з групи статинів, знизивши його дози та запровадивши нагляд за пацієнтом.

-                   Лікування аторвастатином необхідно припинити при клінічно значущому підвищенні рівнів КК (> 10 разів порівняно з верхньою межею норми) або якщо діагностовано рабдоміоліз чи існує підозра на його виникнення.

Супутнє лікування іншими лікарськими засобами

Ризик розвитку рабдоміолізу збільшується при одночасному застосуванні аторвастатину із деякими лікарськими засобами, які можуть підвищити концентрацію аторвастатину в плазмі крові, такими як потужні інгібітори CYP3A4 або транспортні білки (наприклад, циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, позаконазол та інгібітори ВІЛ-протеази, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір і т. д.). Ризик розвитку міопатії також може збільшитися при супутньому застосуванні аторвастатину з гемфіброзилом та іншими похідними фіброєвої кислоти, еритроміцином, ніацином та езетимібом. При можливості слід застосувати альтернативні препарати (що не взаємодіють з аторвастатином) замість цих лікарських засобів.

У випадках, коли призначення цих лікарських засобів з аторвастатином є необхідним, треба ретельно проаналізувати користь і ризик одночасного лікування цими препаратами. У випадках, коли пацієнти отримують лікарські засоби, що підвищують концентрацію аторвастатину в плазмі крові, рекомендується застосування більш низької максимальної дози аторвастатину. Крім того, у випадках застосування потужних інгібіторів CYP3A4 можливе застосування більш низької початкової дози аторвастатину; рекомендується належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Одночасне застосування аторвастатину та фузидової кислоти не рекомендується, можна тимчасово припинити застосування аторвастатину під час терапії фузидовою кислотою.

Інтерстиціальне захворювання легенів

Повідомлялося про виняткові випадки виникнення інтерстиціального захворювання легенів при застосуванні деяких статинів, особливо при довготривалій терапії. Ознаки цього захворювання можуть включати задишку, непродуктивний кашель і погіршення стану здоров'я в цілому (втомлюваність, втрату ваги і лихоманку). При підозрі на розвиток у пацієнта інтерстиціального захворювання легенів терапію статинами слід припинити.

Допоміжні речовини

Аторвастатин містить лактозу. Цей препарат не слід приймати пацієнтам, які мають рідкісну спадкову непереносимість галактози, дефіцит лактози Лаппа або порушення абсорбції глюкози-галактози.

Діти

Безпека застосування препарату дітям не встановлена.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Аторвастатин незначно впливає на здатність керувати транспортним засобом і працювати з механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив лікарських засобів на аторвастатин

Аторвастатин метаболізується під дією цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) і є субстратом для транспортних білків, наприклад для транспортера OATP1B1, що захоплюється в печінці. Одночасне застосування лікарських засобів, які є інгібіторами CYP3A4 або транспортних білків, може призвести до збільшення концентрації аторвастатину в плазмі крові та до підвищеного ризику розвитку міопатії. Ризик також може підвищитися при одночасному застосуванні аторвастатину з іншими лікарськими засобами, що мають потенціал індукувати розвиток міопатії, такими як похідні фіброєвої кислоти та езетиміб.

Інгібітори CYP3A4

Потужні інгібітори CYP3A4 значно збільшують концентрацію аторвастатину. Одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад, циклоспорину, телітроміцину, кларитроміцину, делавірдину, стирипентолу, кетоконазолу, вориконазолу, ітраконазолу, позаконазолу та інгібіторів ВІЛ-протеази, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір і т. д.) при можливості слід уникати. У випадках, коли одночасного застосування цих лікарських засобів з аторвастатином уникнути не можна, необхідно розглянути питання про застосування більш низьких початкових і максимальних доз аторвастатину; рекомендується проведення належного клінічного моніторингу стану пацієнта.

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад, еритроміцин, дилтіазем, верапаміл і флуконазол) можуть підвищити концентрацію аторвастатину в плазмі крові. Підвищений ризик розвитку міопатії спостерігався при застосуванні еритроміцину в комбінації зі статинами. Дослідження впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводилися. Відомо, що і аміодарон і верапаміл інгібують активність ферменту CYP3A4, а їх одночасне застосування з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Отже, слід розглянути питання про застосування більш низької максимальної дози аторвастатину; рекомендується проведення належного клінічного моніторингу стану пацієнта при одночасному застосуванні аторвастатину з помірними інгібіторами CYP3A4 після початку застосування інгібітору або після корекції його дози.

Індуктори CYP3A4

Одночасне застосування аторвастатину з індукторами цитохрому P450 3A (наприклад, ефавіренц, рифампін, звіробій звичайний) може призвести до нестійкого зниження концентрації аторвастатину в плазмі крові. Через подвійний механізм взаємодії рифампіну (індукція цитохрому P450 3A і інгібування захоплення гепатоцитами транспортера OATP1B1) рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, оскільки затримка в прийомі аторвастатину після прийому рифампіну була пов'язана зі значним зниженням концентрації аторвастатину в плазмі крові. Проте дія рифампіну на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідома, і у випадку неможливості уникнути супутнього застосування цих двох препаратів, пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо ефективності лікування.

Інгібітори транспортних білків

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) можуть підвищити системну експозицію аторвастатину. Ефект інгібування захоплення транспортерів в печінці на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомий. Якщо супутнього застосування цих препаратів уникнути не можна, рекомендується знизити дозу і проводити клінічний моніторинг щодо ефективності лікування.

Гемфіброзил/похідні фіброєвої кислоти

Застосування фібратів у вигляді монотерапії пов'язане з періодичним виникненням явищ з боку м'язів, включаючи рабдоміоліз. Ризик розвитку цих явищ може збільшитися при супутньому застосуванні похідних фіброєвої кислоти і аторвастатину. Якщо супутнього застосування цих засобів уникнути не можна, слід застосовувати найнижчу дозу аторвастатину для досягнення терапевтичної мети; пацієнти повинні перебувати під належним наглядом.

Езетиміб

Застосування езетимібу у вигляді монотерапії пов'язане з виникненням явищ з боку м'язів, включаючи рабдоміоліз. Внаслідок цього ризик розвитку цих явищ може збільшуватися при супутньому застосуванні езетимібу та аторвастатину. Рекомендується проведення належного клінічного моніторингу стану цих пацієнтів.

Колестипол

Концентрації аторвастатину і його активних метаболітів в плазмі крові були нижче (приблизно на 25%) при одночасному застосуванні колестиполу з аторвастатином. Однак вплив на ліпіди був вище при супутньому застосуванні аторвастатину та колестиполу, ніж при застосуванні будь-якого з цих лікарських засобів окремо.

Фузидова кислота

Дослідження взаємодій фузидової кислоти і аторвастатину не проводилися. Як і при застосуванні інших статинів, в даних постмаркетингового застосування препарату повідомлялося про виникнення явищ з боку м'язової системи, включаючи рабдоміоліз, при супутньому застосуванні аторвастатину та фузидової кислоти. Механізм цієї взаємодії невідомий. Пацієнти повинні перебувати під пильним лікарським наглядом; можливо тимчасове припинення прийому аторвастатину.

 

Вплив аторвастатину на інші лікарські засоби

Дигоксин

При багаторазовому одночасному прийомі дигоксину та 10 мг аторвастатину рівноважні концентрації дигоксину незначно підвищувалися. Пацієнти, які приймають дигоксин, мають знаходитися під ретельним контролем.

Пероральні контрацептиви

Одночасне застосування аторвастатину та пероральних контрацептивів призводить до підвищення концентрацій норетиндрону та етинілестрадіолу в плазмі крові.

Варфарин

В клінічному дослідженні за участю добровольців, які отримували тривале лікування варфарином, одночасне застосування аторвастатину в добовій дозі 80 мг із варфарином призвело до незначного зменшення протромбінового часу приблизно на 1,7 секунди протягом перших 4 днів застосування препарату, який повернувся до нормального значення протягом 15 днів лікування аторвастатином. Хоча повідомлялося тільки про дуже рідкісні випадки клінічно значущих взаємодій з антикоагулянтами, протромбіновий час слід визначати до початку лікування аторвастатином у пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, і потім досить часто на початку терапії, щоб упевнитися у відсутності значущих змін в протромбіновому часі. Як тільки буде зафіксований стабільний протромбіновий час, показники протромбінового часу можна контролювати з інтервалами, що звичайно рекомендуються для пацієнтів, які отримують лікування кумариновими антикоагулянтами. У випадку зміни дози аторвастатину або у випадку відміни лікування таку ж процедуру слід провести повторно. Лікування аторвастатином не було пов'язане з виникненням кровотеч або із зміною показника протромбінового часу у пацієнтів, які не приймають антикоагулянти.

Педіатрична популяція

Дослідження взаємодій лікарських засобів були проведені тільки за участю дорослих. Ступінь взаємодії лікарських засобів в педіатричній популяції невідома. Для педіатричної популяції слід враховувати вищевказані взаємодії лікарських засобів для дорослих і застереження, вказані в розділі «Особливості застосування».

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Аторвастатин є селективним, конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази – ензиму, що обмежує швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензиму А в мевалонат, який є попередником стеролів, у тому числі холестерину. У печінці тригліцериди та холестерин включаються у ліпопротеїди дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і вивільняються в плазмі крові для транспорту до периферичних тканин. Ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ) утворюються з ЛПДНЩ і катаболізуються переважно шляхом взаємодії з рецепторами, які мають високу афінність до ЛПНЩ (рецептори ЛПНЩ).

Аторвастатин знижує концентрації холестерину в плазмі крові та ліпопротеїдів в сироватці крові за рахунок пригнічення ГМГ-КоА-редуктази і відповідно біосинтезу холестерину в печінці та збільшення кількості рецепторів ЛПНЩ на поверхні печінкових клітин, що посилює захоплення і катаболізм ЛПНЩ.

Аторвастатин знижує утворення ЛПНЩ і кількість часток ЛПНЩ. Аторвастатин спричиняє виражене і стійке підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів, а також зумовлює сприятливі зміни якості циркулюючих часток ЛПНЩ. Аторвастатин ефективно знижує рівень холестерину ЛПНЩ у хворих з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією - популяції пацієнтів, які зазвичай не піддаються терапії гіполіпідемічними засобами.

Аторвастатин продемонстрував зниження концентрацій загального холестерину (30-46%), холестерину ЛПНЩ (41-61%), аполіпопротеїну В (34-50%) і тригліцеридів (14-33%), одночасно призводячи до нестійкого підвищення рівнів холестерину ЛПВЩ і аполіпопротеїну А1 в дослідженні «доза-відповідь». Ці результати відповідають результатам, що були отримані у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейними формами гіперхолестеринемії та змішаною гіперліпідемією, включаючи пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом.

Було доведено, що зниження рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та аполіпопротеїну В знижує ризик розвитку серцево-судинних подій і смертність від серцево-судинних захворювань.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

У 8-тижневе багатоцентрове відкрите дослідження із застосуванням препарату на гуманітарній основі з додатковою подовженою фазою змінної тривалості були включені 335 пацієнтів, 89 з яких були з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. У цих 89 пацієнтів середнє процентне зменшення рівня холестерину ЛПНЩ становило приблизно 20%. Пацієнти приймали аторвастатин в дозах до 80 мг/добу.

Атеросклероз

В дослідженні зворотного розвитку атеросклерозу за допомогою «агресивної» гіполіпідемічної терапії (REVERSAL) ефект інтенсивного зниження рівнів ліпідів під впливом аторвастатину в дозі 80 мг і стандартний ступінь зниження рівнів ліпідів під впливом правастатину в дозі 40 мг при коронарному атеросклерозі оцінювали методом внутрішньосудинного ультразвукового дослідження (ВСУЗД) під час ангіографії у пацієнтів з ішемічною хворобою серця. В цьому рандомізованому, подвійному сліпому, багатоцентровому, контрольованому клінічному дослідженні ВСУЗД проводили у 502 пацієнтів на вихідному рівні та через 18 місяців. В групі застосування аторвастатину (n = 253) прогресування атеросклерозу не спостерігалося.

Медіана зміни у відсотках загального об’єму атероми (первинний критерій дослідження) порівняно з вихідним рівнем становила – 0,4% (p=0,98) в групі застосування аторвастатину та +2,7% (p=0,001) в групі застосування правастатину (n = 249). Порівняно з правастатином вплив аторвастатину був статистично значущим (p=0,02). Ефект інтенсивного зниження рівнів ліпідів на серцево-судинні кінцеві точки (наприклад, необхідність в проведенні процедури реваскуляризації, нелетальний інфаркт міокарда, коронарна смерть) в цьому дослідженні не вивчалася.

В групі застосування аторвастатину рівень холестерину ЛПНЩ знизився до середнього рівня 2,04 ммоль/л ± 0,8 (78,9 мг/дл ± 30) порівняно з вихідним рівнем 3,89 ммоль/л ± 0,7           (150 мг/дл ± 28), а в групі застосування правастатину рівень холестерину ЛПНЩ знизився до середнього рівня 2,85 ммоль/л ± 0,7 (110 мг/дл ± 26) порівняно з вихідним рівнем               3,89 ммоль/л ± 0,7 (150 мг/дл ± 26) (p<0,0001). Аторвастатин також значно знижував середній рівень загального холестерину на 34,1% (правастатин: -18,4%, p<0,0001), середній рівень тригліцеридів на 20% (правастатин: -6,8%, p<0,0009) і середній рівень аполіпопротеїну В на 39,1% (правастатин: -22,0%, p<0,0001). Аторвастатин підвищував середній рівень холестерину ЛПВЩ на 2,9% (правастатин: +5,6%). Спостерігалося зниження на 36,4% середнього рівня С-реактивного білка (СРБ) в групі застосування аторвастатину порівняно із середнім зниженням того ж показника на 5,2% в групі застосування правастатину (p<0,0001).

Результати дослідження були отримані при застосуванні дози 80 мг. Таким чином вони не можуть бути екстрапольовані на більш низькі дози аторвастатину.

Профілі безпеки застосування препаратів та переносимості для двох лікувальних груп були порівнянними.

Ефект інтенсивного зниження рівнів ліпідів на основні серцево-судинні кінцеві точки в цьому дослідженні не вивчався. Таким чином, клінічна значущість отриманих результатів щодо первинної та вторинної профілактики серцево-судинних подій невідома.

Гострий коронарний синдром

В дослідженні MIRACL застосування аторвастатину в дозі 80 мг досліджували у 3086 пацієнтів (аторвастатин: n = 1538; плацебо: n = 1548) з гострим коронарним синдромом (інфаркт міокарда без зубця Q або нестабільна стенокардія). Лікування було розпочато під час гострої фази після госпіталізації і тривало протягом 16 тижнів. Лікування аторвастатином в дозі 80 мг/добу збільшило час до настання комбінованої первинної кінцевої точки, що визначалася як смерть з будь-якої причини, нелетальний інфаркт міокарда, реанімована зупинка серця або стенокардія з ознаками ішемії міокарда, що потребує госпіталізації, вказуючи на зниження ризику на 16% (p=0,048). Це відбувалося в основному за рахунок 26%-го зниження кількості випадків повторної госпіталізації з приводу стенокардії з ознаками ішемії міокарда (p=0,018). Інші вторинні кінцеві точки самі по собі не досягли статистичної значущості (в цілому плацебо: 22,2%, аторвастатин: 22,4%).

Профіль безпеки застосування аторвастатину в дослідженні MIRACL узгоджувався з профілем безпеки, що описується в розділі «Побічні реакції».

Профілактика серцево-судинних захворювань

Вплив аторвастатину на летальну та нелетальну ішемічну хворобу серця оцінювали в рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні - Англо-скандинавське дослідження кардіологічних наслідків за участю групи пацієнтів, які знаходились на ліпідознижувальній терапії (ASCOT-LLA). Пацієнти були з артеріальною гіпертонією, віком 40-79 років, без попереднього інфаркту міокарда або лікування стенокардії та з рівнями загального холестерину ≤ 6,5 ммоль/л (251 мг/дл). У всіх пацієнтів відзначались щонайменше 3 попередньо визначені фактори ризику виникнення серцево-судинних захворювань: чоловіча стать, вік ≥55 років, звичка до тютюнопаління, цукровий діабет, ішемічна хвороба серця в анамнезі у родичів першого ступеня, співвідношення рівнів загального холестерину і холестерину ЛПВЩ >6, захворювання периферичних судин, гіпертрофія лівого шлуночка серця, попередні випадки цереброваскулярних порушень, специфічні відхилення на ЕКГ, протеїнурія/альбумінурія. Не всі включені в дослідження пацієнти, за оцінками, мали високий ризик розвитку первинної серцево-судинної патології.

Пацієнти отримували лікування гіпотензивним лікарським засобом (режими лікування із застосуванням або амлодипіну або атенололу) та/або аторвастатином в добовій дозі               10 мг (n 5168) або плацебо (n = 5137).

Ефект аторвастатину щодо зниження абсолютного та відносного ризику був таким:

Явище

Зниження відносного ризику (%)

Кількість явищ (аторвастатин порівняно з плацебо)

Зниження абсолютного ризику1 (%)

p-значення

Летальна ІХС плюс нелетальний ІМ

36%

100 проти 154

1,1%

0,0005

Всі серцево-судинні явища та процедури реваскуляризації

20%

389 проти 483

1,9%

0,0008

Всі коронарні явища

29%

178 проти 247

1,4%

0,0006

1На підставі відмінностей загальних коефіцієнтів подій, що відбуваються протягом середнього періоду наступного спостереження 3,3 року.

ІХС ішемічна хвороба серця; ІМ інфаркт міокарда.

 

Загальна смертність і смертність від серцево-судинних захворювань істотно не знижувалися (185 порівняно з 212 явищами, p=0,17 і 74 порівняно з 82 явищами, p=0,51). В аналізах підгруп, визначених за статевою приналежністю (81% чоловіків, 19% жінок), позитивний вплив аторвастатину спостерігався у чоловіків, але він не міг бути визначений у жінок, можливо, через низьку частоту розвитку серцево-судинних явищ в підгрупі жінок. Загальна смертність та смертність від серцево-судинних захворювань в чисельному вираженні були вище у жінок (38 порівняно з 30 та 17 порівняно з 12), але це не було статистично значущим. Спостерігався значний зв'язок між ефектом лікування та лікуванням гіпотензивними базисними засобами. Первинна кінцева точка (летальна ІХС плюс нелетальний ІМ) значно знизилася завдяки дії аторвастатину у пацієнтів, які отримували лікування амлодипіном (частота серцевих скорочень (ЧСС) 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), але не у пацієнтів, які отримували лікування атенололом (ЧСС 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Вплив аторвастатину на летальне та нелетальне серцево-судинне захворювання також вивчався в рандомізованому, подвійному сліпому, багатоцентровому, плацебо-контрольованому дослідженні, а саме в спільному дослідженні аторвастатину при цукровому діабеті (CARDS) за участю пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу, віком 40-75 років, без первинного серцево-судинного захворювання в анамнезі та рівнем холестерину ЛПНЩ         ≤ 4,14 ммоль/л (160 мг/дл) та тригліцеридів ≤ 6,78 ммоль/л (600 мг/дл). У всіх пацієнтів відзначався щонайменше 1 з таких факторів ризику: артеріальна гіпертонія, звичка до тютюнопаління на теперішній час, ретинопатія, мікроальбумінурія або макроальбумінурія.

Пацієнти отримували лікування або аторвастатином в добовій дозі 10 мг (n = 1428) або плацебо (n = 1410) протягом середнього періоду наступного спостереження 3,9 року.

Ефект аторвастатину щодо зниження абсолютного та відносного ризику був таким:

Явище

Зниження відносного ризику (%)

Кількість явищ (аторвастатин порівняно з плацебо)

Зниження абсолютного ризику1 (%)

p-значення

Тяжкі серцево-судинні явища (летальний і нелетальний ІМ, безсимптомний ІМ, смерть внаслідок гострої ІХС, нестабільна стенокардія, АКШ, ЧТКА, реваскуляризація, інсульт)

37%

83 порівняно з 127

3,2%

0,0010

ІМ (летальний і нелетальний ГІМ, безсимптомний ІМ)

42%

38 порівняно з 64

1,9%

0,0070

Інсульти (летальні та нелетальні)

48%

21 порівняно з 39

1,3%

0,0163

1На підставі відмінностей загальних коефіцієнтів подій, що відбуваються протягом середнього періоду наступного спостереження 3,9 року.

ГІМ - гострий інфаркт міокарда; АКШ - аорто-коронарне шунтування; ІХС - ішемічна хвороба серця; ІМ - інфаркт міокарда; ЧТКА - черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика.

 

Переконливих даних про наявність відмінностей в ефективності лікування за ознаками статі пацієнта, віку або вихідних рівнів холестерину ЛПНЩ отримано не було. Спостерігалася сприятлива тенденція щодо показника смертності (82 летальних наслідків в групі прийому плацебо порівняно з 61 летальним наслідком в групі прийому аторвастатину, p=0,0592).

Повторний інсульт

В дослідженні профілактики інсульту за допомогою «агресивного» зниження рівнів холестерину (SPARCL) вплив аторвастатину в добовій дозі 80 мг або плацебо на ймовірність виникнення інсульту вивчався за участю 4731 пацієнта, у яких був інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА) протягом попередніх 6 місяців, але в анамнезі не було ішемічної хвороби серця (ІХС). 60% пацієнтів становили чоловіки віком 21-92 роки (середній вік         63 роки) із середнім вихідним рівнем ЛПНЩ 133 мг/дл (3,4 ммоль/л). Середній рівень холестерину ЛПНЩ становив 73 мг/дл (1,9 ммоль/л) під час лікування аторвастатином та   129 мг/дл (3,3 ммоль/л) під час прийому плацебо. Середній період наступного спостереження становив 4,9 року.

Застосування аторвастатину в дозі 80 мг знизило ризик настання первинної кінцевої точки летального або нелетального інсульту на 15% (ЧСС 0,85; 95% ДІ, 0,72-1,00; p=0,05 або 0,84; 95% ДІ, 0,71-0,99; p=0,03 після корекції відносно показників на вихідному рівні) порівняно з плацебо. Смертність з будь-яких причин становила 9,1% (216/2365) у пацієнтів, які отримували аторвастатин, порівняно з 8,9% (211/2366) для пацієнтів, які отримували плацебо.

В аналізі post-hoc застосування аторвастатину в дозі 80 мг знизило частоту виникнення ішемічного інсульту (218/2365, 9,2% порівняно з 274/2366, 11,6%, p=0,01) і підвищило частоту виникнення геморагічного інсульту (55/2365, 2,3% порівняно з 33/2366, 1,4%, p=0,02) порівняно з плацебо.

·                    Ризик виникнення геморагічного інсульту збільшився у пацієнтів, які були включені в дослідження з перенесеним геморагічним інсультом (7/45 у пацієнтів, які отримували аторвастатин, порівняно з 2/48 у пацієнтів, які отримували плацебо; ЧСС 4,06;       95% ДІ, 0,84-19,57); ризик виникнення ішемічного інсульту був однаковим у групах пацієнтів (3/45 у пацієнтів, які отримували аторвастатин, порівняно з 2/48 у пацієнтів, які отримували плацебо; ЧСС 1,64; 95% ДІ, 0,27-9,82).

·                     Ризик виникнення геморагічного інсульту збільшився у пацієнтів, які були включені в дослідження з перенесеним лакунарним інфарктом (20/708 у пацієнтів, які отримували аторвастатин, порівняно з 4/701 у пацієнтів, які отримували плацебо;   ЧСС 4,99; 95% ДІ, 1,71-14,61), але ризик виникнення ішемічного інсульту також був нижче у цих пацієнтів (79/708 у пацієнтів, які отримували аторвастатин, порівняно з 102/701 у пацієнтів, які отримували плацебо; ЧСС 0,76; 95% ДІ, 0,57-1,02). Можливо, фактичний ризик виникнення інсульту збільшується у пацієнтів з перенесеним лакунарним інфарктом, які отримували аторвастатин в дозі 80 мг один раз на добу.

Смертність з будь-яких причин становила 15,6% (7/45) у пацієнтів, які отримували аторвастатин, порівняно з 10,4% (5/48) в підгрупі пацієнтів з раніше перенесеним геморагічним інсультом. Смертність з будь-яких причин становила 10,9% (77/708) у пацієнтів, які отримували аторвастатин, порівняно з 9,1% (64/701) у пацієнтів, які отримували плацебо, в підгрупі пацієнтів з раніше перенесеним лакунарним інфарктом.

Педіатрична популяція

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку від 6 до 17 років

Було проведено 8-тижневе відкрите дослідження з метою оцінки фармакокінетики, фармакодинаміки, а також безпеки застосування та переносимості аторвастатину у дітей і підлітків з генетично підтвердженою гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією та вихідним рівнем холестерину ЛПНЩ 4 ммоль/л. В дослідження були включені всього       39 дітей і підлітків віком від 6 до 17 років. В когорту A були включені 15 дітей віком від 6 до 12 років, які за шкалою фізичного розвитку Таннера (Tanner) належали до стадії 1. В когорту B були включені 24 дитини віком від 10 до 17 років, які за шкалою фізичного розвитку Таннера відносились до стадії 2.

Початкова доза аторвастатину становила 5 мг щоденно у вигляді жувальних таблеток в когорті А та 10 мг щоденно у таблетках в когорті В. Дозу аторвастатину дозволялося збільшити у два рази, якщо у пацієнта рівень холестерину ЛПНЩ не досяг цільового рівня <3,35 ммоль/л на тижні 4 і у випадку, якщо аторвастатин добре переносився.

Середні значення рівнів холестерину ЛПНЩ, загального холестерину, холестерину ЛПДНЩ та аполіпопротеїну В знизилися на тижні 2 у всіх досліджуваних пацієнтів. У пацієнтів, яким дозу препарату збільшили вдвічі, спостерігалося додаткове зниження рівнів вже через 2 тижні під час першого обстеження після збільшення дози. Середнє відсоткове зменшення параметрів ліпідів було однаковим для обох когорт пацієнтів незалежно від того, чи продовжили пацієнти приймати свою початкову дозу препарату, чи їм збільшили їх початкову дозу у два рази. На тижні 8, в середньому, відсоткова зміна холестерину ЛПНЩ і загального холестерину порівняно з вихідним рівнем становила приблизно 40% і 30% відповідно, в діапазоні експозиції аторвастатину.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку від 10 до 17 років

В подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні з наступною відкритою фазою 187 хлопчиків і дівчаток після першого менструального циклу віком від 10 до 17 років (середній вік 14,1 року) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (СГ) або тяжкою гіперхолестеринемією були рандомізовані в групи застосування аторвастатину (n = 140) або плацебо (n = 47) на період 26 тижнів. Потім всі пацієнти отримували аторвастатин протягом 26 тижнів. Доза аторвастатину (один раз на добу) становила 10 мг протягом перших 4 тижнів застосування препарату і була підвищена до 20 мг, якщо рівень холестерину ЛПНЩ становив >3,36 ммоль/л. Аторвастатин значно зменшив рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, тригліцеридів та аполіпопротеїну В в плазмі крові протягом                26-тижневої подвійної сліпої фази. Середнє досягнуте значення рівня холестерину ЛПНЩ становило 3,38 ммоль/л (діапазон: 1,81-6,26 ммоль/л) в групі прийому аторвастатину порівняно з 5,91 ммоль/л (діапазон: 3,93-9,96 ммоль/л) в групі прийому плацебо протягом   26-тижневої подвійної сліпої фази.

В додатковому дослідженні за участю пацієнтів дитячого віку застосування аторвастатину порівняно з колестиполом у дітей з гіперхолестеринемією віком від 10 до 18 років було продемонстровано значне зниження рівня холестерину ЛПНЩ під дією аторвастатину         (n = 25) на тижні 26 (p<0,05) порівняно із застосуванням колестиполу (n = 31).

Дослідження застосування препарату на гуманітарній основі у пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією (включаючи гомозиготну гіперхолестеринемію) включило 46 дітей, які отримували лікування аторвастатином, дозу якого піднімали залежно від відповіді пацієнта на лікування (деякі пацієнти отримували аторвастатин в дозі 80 мг на добу). Дослідження тривало 3 роки: рівень холестерину ЛПНЩ знизився на 36%.

Ефективність тривалого застосування аторвастатину дітям з метою скорочення смертності та захворюваності у повнолітніх дітей не встановлена.

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов'язання надати результати досліджень із застосуванням аторвастатину дітям віком від 0 до 6 років в лікуванні гетерозиготної гіперхолестеринемії та дітям віком від 0 до 18 років в лікуванні гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії, комбінованої (змішаної) гіперхолестеринемії, первинної гіперхолестеринемії та в профілактиці серцево-судинних захворювань (інформацію щодо застосування препарату дітям можна знайти в розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Всмоктування

Аторвастатин швидко всмоктується після перорального застосування. Максимальна концентрація в плазмі крові (Cmax) досягається через 1-2 години. Ступінь всмоктування зростає пропорційно до дози аторвастатину. Після перорального прийому таблеток, вкритих плівковою оболонкою, біодоступність аторвастатину становить 95-99% порівняно з розчином для перорального застосування. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 12%, а системна доступність інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази – приблизно 30%. Низька системна доступність пояснюється пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або метаболізмом при першому проходженні через печінку.

Розподіл

Середній об’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Аторвастатин на ³98% зв'язується з білками плазми крові.

Біотрансформація

Аторвастатин метаболізується під дією цитохрому Р450 3A4 до орто- та парагідроксильованих похідних та інших продуктів β-окислення. Окрім інших шляхів метаболізму ці продукти у подальшому підлягають глюкуронідації. В умовах in vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти викликають пригнічення ГМГ-КоА-редуктази, еквівалентне її пригніченню аторвастатином. Інгібіторний вплив препарату на ГМГ-КоА-редуктазу майже на 70% визначається активністю циркулюючих метаболітів.

Виведення

Аторвастатин виводиться переважно з жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму. Проте препарат, імовірно, не підлягає значній ентерогепатичній рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину з плазми крові людини становить приблизно 14 годин. Напівперіод інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 20-30 годин завдяки наявності активних метаболітів.

Особливі категорії пацієнтів

-                   Пацієнти літнього віку: плазматичні концентрації аторвастатину та його активних метаболітів у здорових осіб літнього віку вищі, ніж у молодих пацієнтів, у той же час ліпідознижувальні ефекти є цілком порівнянними з цими ефектами у пацієнтів молодших вікових груп.

-                   Діти: у відкритому 8-тижневому дослідженні пацієнти дитячого віку (віком                6-17 років) зі стадією 1 (n = 15) і стадією 2 (n = 24) фізичного розвитку за Таннером, з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією та вихідним рівнем холестерину ЛПНЩ 4 ммоль/л приймали аторвастатин відповідно в дозах по 5 або 10 мг у вигляді жувальних таблеток або аторвастатин відповідно по 10 або 20 мг один раз на день у вигляді таблеток, вкритих плівковою оболонкою. Маса тіла пацієнтів була єдиною значущою коваріатою в популяційній фармакокінетичній моделі аторвастатину. Видимий кліренс аторвастатину при пероральному прийомі у дітей виявився аналогічним цьому показнику у дорослих при алометричному масштабуванні за масою тіла. Спостерігалося постійне зниження рівнів холестерину ЛПНЩ і загального холестерину в рамках діапазону експозицій аторвастатину та о-гідроксиаторвастатину.

-                   Стать: концентрації аторвастатину та його активних метаболітів у жінок відрізняються від цих показників у чоловіків (у жінок максимальна концентрація Cmax приблизно на 20% вища, а значення AUC приблизно на 10% нижче). Ця різниця не мала клінічного значення і не призводила до клінічно значущих розходжень в дії препарату на ліпіди у жінок та чоловіків.

-                   Ниркова недостатність: захворювання нирок не впливає на плазматичні концентрації або гіполіпідемічні ефекти аторвастатину та його активних метаболітів.

-                   Печінкова недостатність: плазматичні концентрації аторвастатину та його активних метаболітів суттєво підвищуються (Cmax - майже у 16 разів, а AUC - в 11 разів) у пацієнтів з хронічною алкогольною хворобою печінки (категорія В за класифікацією Чайлда-Пью).

-           Поліморфізм SLOC1B1: в процесі печінкового захоплення всіх інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, включаючи аторвастатин, бере участь транспортер OATP1B1. У пацієнтів з поліморфізмом SLCO1B1 існує ризик підвищення експозиції аторвастатину, що може призвести до підвищеного ризику розвитку рабдоміолізу. Поліморфізм гена, що кодуює OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), пов'язаний з тим, що експозиція аторвастатину (AUC) в 2,4 разу вище, ніж у осіб без цього варіанту генотипу (c.521TT). У цих пацієнтів також можливе генетично порушене печінкове захоплення аторвастатину. Можливі наслідки ефективності аторвастатину невідомі.

 

 

 

Фармацевтичні характеристики:

 

Основні фізико-хімічні властивості:

Таблетки по 10 мг: білі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з відбитком «10» з одного боку.

Таблетки по 20 мг: білі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з відбитком «20» з одного боку.

Таблетки по 40 мг: білі таблетки капсулоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи, в недоступному для дітей місці, при температурі не вище 25 ºС.

 

Упаковка.

По 14 таблеток в блістері; по 2 блістери в картонній коробці.

По 10 таблеток в блістері; по 3, 5 або 10 блістерів в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Дексель Лтд./Дексон Лтд.

 

Місцезнаходження. Вул. Дексель 1, Саутерн Інд. Зон, Ор Аківа, Ізраїль.

 

СХОЖІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ З ЦІЄЇ ГРУПИ

АТОРВАСТЕРОЛ

Міжнародна непатентована назва
Atorvastatin

ПЛЕОСТИН

Міжнародна непатентована назва
Atorvastatin

ЛІВОСТОР

Міжнародна непатентована назва
Atorvastatin

АТОРМАК

Міжнародна непатентована назва
Atorvastatin
Послуги сайту надаються без гарантій будь-якого роду як прямих, так і непрямих.
Користувач погоджується, що використовує сайт на свій власний ризик.
Нормативні документи, лікарські засоби, інформаційні матеріали про їх застосування, та інша інформація, представлена на сайті, призначена лише для ознайомлення і не можуе бути керівництвом для самостійної діагностики чи лікування, та може бути застосована виключно за рецептом лікаря та під лікарським спостереженням.
Ми не гарантуємо того, що вся інформація і матеріали, розміщені на даному сайті, не містять помилок.
Адміністрація сайту не несе відповідальності за можливу шкоду, нанесену вашому здоров’ю, самостійним лікуванням, що проводиться по рекомендаціях, даних на сайті.